Nació en Montevideo el 8 de junio de 1830.
Fue un pintor uruguayo de gran reconocimiento en el Río de la Plata por sus interpretaciones de temas históricos locales. Por el aporte de sus pinturas a la identidad uruguaya, es considerado en su país como «el pintor de la patria».
Finalizado el Sitio de Montevideo, comenzó a trabajar como tipógrafo en la imprenta del diario La Constitución; de este período son también sus primeros óleos de tema histórico, retratos y alegorías.
En 1854 instaló su taller en Montevideo donde comenzó a hacerse conocido pintando retratos por encargo. Posteriormente se trasladó a Salto, donde continuó pintando por encargo. También retocó un óleo que había realizado en Montevideo y lo regaló al general Justo José de Urquiza. A raíz de este obsequio, Urquiza le encargó una serie de obras, por lo que se mudó con su familia a Concepción del Uruguay en 1856. Terminado este trabajo, volvió a Montevideo y luego se trasladó a Buenos Aires. En 1871 expuso la obra 'La fiebre amarilla' en Montevideo en el café de la Armonía, y 'Un episodio de la fiebre amarilla' en Buenos Aires en el Foyer del teatro Colón. Dos años después fue seleccionada para la Exposición Internacional de Viena.
En 1858 obtuvo un nuevo encargo de Urquiza por lo que se volvió a instalar en Concepción del Uruguay. Terminado este trabajo, regresó a Montevideo, donde continuó pintando retratos y cuadros de temas gauchescos.
En 1860 viajó a Europa a estudiar pintura por cinco años a través de una beca otorgada por el gobierno uruguayo, con la condición de que enviara las obras que realizara para que su gobierno eligiese y la promesa de fundar una academia de pintura a su regreso. En Florencia tomó clases con Antonio Ciseri; también complementó con estudios de anatomía pictórica y dibujo geométrico. Realizó dibujos sobre la base de modelos de yeso, estudios de pliegues y desnudos, todo dentro de la corriente academicista.
Viajó a Chile para exponer en el foyer del Teatro Municipal de Santiago, teniendo muy buena aceptación.
Lleva su nombre el Museo de Bellas Artes Juan Manuel Blanes, que se encuentra en el barrio Prado, en Montevideo. Este museo se especializa en Historia del Arte Nacional y contiene gran parte de su obra como colección permanente.
Falleció en Pisa, Italia el 15 de abril de 1901.